Biologia

Stary pomysł, nowa adaptacja biologii
Biologia nie jest nowa; rozwój ludzkiego hormonu wzrostu, insuliny i środków stymulujących czerwone krwinki nastąpił kilkadziesiąt lat temu, ale cele wzrosły wykładniczo dzięki nowej informacji genetycznej i nowemu zrozumieniu kaskad subkomórkowych i procesów chorobowych. Dziedziny nauki wykorzystywane w opracowywaniu leków biologicznych obejmują genomikę i proteomikę, a także technologie mikromacierzy, hodowli komórkowych i przeciwciał monoklonalnych.

Rosnąca wiedza na temat genetyki i procesów komórkowych prowadzi do potencjalnych nowych celów biologicznych (i leków) na każdym etapie procesu produkcji białek. Prowadzi to do nowych terapii, co z kolei prowadzi do nowego zrozumienia chorób.

Biolodzy zidentyfikowali nowe cele w leczeniu anemii, mukowiscydozy, niedoborów wzrostu, cukrzycy, hemofilii, zapalenia wątroby, brodawek narządów płciowych, odrzucenia przeszczepu i nowotworów. Biolodzy przewidują genetyczną skłonność do chorób takich jak choroba Parkinsona. Nielekowe leki biologiczne obejmują hodowane tkanki i środki hamujące układ odpornościowy do przeszczepów oraz czynniki wzrostu do odtwarzania tkanek w celu leczenia schorzeń, takich jak owrzodzenia stopy cukrzycowej.

Podobnie jak w przypadku leków drobnocząsteczkowych, badania i rozwój leków biologicznych są kosztowne i ryzykowne i często kończą się niepowodzeniem. Podczas gdy firmy farmaceutyczne skupiają się na najpowszechniejszych chorobach i schorzeniach, biotechnologia skupia się na populacjach trudniejszych w leczeniu, które są zbyt małe, aby firmy farmaceutyczne mogły odzyskać koszty opracowywania leków. Jednak nowsze leki biologiczne również są ukierunkowane na choroby powszechne, co ma poważne konsekwencje: lek kosztujący 20 dolarów000 rocznie, który jest przydatny dla 1 osoby na 100,000 ma znacznie mniejszy wpływ na koszt planu zdrowotnego strukturę niż lek za 5000-dolarów rocznie, który pomaga 1 na 100 osób.

Wiele z kolejnych hitów kinowych może równie dobrze być produktami biologicznymi. Dwa leki przeciwcukrzycowe, Symlin (octan pramlintydu) i eksenatyd (syntetyczna eksendyna-4), spełniają definicję leku biologicznego. To samo dotyczy przeciwciał monoklonalnych i inhibitorów TNF, a także inhibitorów angiogenezy – takich jak nowo wydany Avastin (bewacizumab) i Erbitux (cetuximab).

Organiczne pochodzenie biologii
Obecnie nie ma prostego sposobu zdefiniowania wszystkich leków uznawanych za leki biologiczne. Istnieje wiele frakcji, które chcą definiować biologię na różne sposoby. Niektórzy zastosowaliby ścisłą definicję leków biologicznych, zgodnie z którą produkty te mają dwie zasadnicze cechy, które odróżniają ich skład fizyczny od leków pochodzenia chemicznego: mogą je wytwarzać jedynie organizmy żywe, a leki biologiczne to stosunkowo duże cząsteczki o z natury heterogenicznej strukturze, które mogą zawierać setki aminokwasy.

Niektóre grupy rozszerzyłyby definicję środków biologicznych, aby uwzględnić każdą substancję składającą się z cząsteczek organicznych, niezależnie od tego, jak mała. Jeszcze inni uważają, że każdy produkt pochodzenia biologicznego można nazwać produktem biologicznym, a jeszcze bardziej, że każda złożona cząsteczka – niezależnie od sposobu jej wytworzenia – powinna należeć do tej klasy. Inne obejmują substancje, które powstają w innych organizmach, ale nie są bardzo złożone, takie jak hormony estrogenowe ekstrahowane z moczu ciężarnych klaczy (Premarin).

Bez względu na to, jaka definicja zostanie zastosowana, prawdopodobnie będzie wymagać modyfikacji w miarę wprowadzania na rynek nowych produktów. Z kilkoma wyjątkami w tym artykule zostanie zastosowana definicja, zgodnie z którą leki biologiczne są tworzone przez mikroorganizm lub komórkę ssaka i są dużymi złożonymi cząsteczkami, z których większość to białka lub polipeptydy.

Proces produkcji leków chemicznych jest stosunkowo dobrze zdefiniowany, co pozwala na produkcję tych leków w jednakowych dużych ilościach. Jednakże produkty biologiczne mają złożony proces produkcyjny, w wyniku którego powstają małe ilości. Trudno jest zwiększyć skalę produktów biologicznych z ilości laboratoryjnych stosowanych do wczesnej analizy i badań przedklinicznych do partii na większą skalę oraz utrzymać czystość produktu i równoważność każdej partii.

Substancje biologiczne są często niezwykle wrażliwe na warunki fizyczne (temperaturę, siły ścinające, fazę chemiczną i światło) oraz działanie enzymów. Zwykle wymagają one skomplikowanych testów biologicznych w celu zwolnienia serii i oceny stabilności, a nie testów chemicznych pod kątem tożsamości i czystości.

Jak działają leki biologiczne
Celem terapeutycznym leku biologicznego jest zawsze gen lub białko. Fakt, że informacja genetyczna jest dekodowana w podobny sposób we wszystkich komórkach, niezależnie od gatunku, pozwala ludziom badać funkcję genów u robaków i danio pręgowanego.

Rekombinacja DNA, ważny proces wytwarzania leków biologicznych, wymaga wyizolowania DNA z komórek ludzkich i potencjalnej modyfikacji tego segmentu DNA, wstawienia go do bakterii lub komórki ssaka i spowodowania jego ekspresji w tym organizmie lub komórce. Na proces rozwoju składa się kilka etapów: lokalizacja genów kodujących białka, klonowanie genów, reprodukcja białek powiązanych z genami, określenie roli białek w procesie chorobowym, a następnie opracowanie potencjalnej terapii.

Wszystkie nowe zidentyfikowane białka przechodzą serię testów komórkowych, które dostarczają informacji o tym, jak określone białko zmienia proces biologiczny. Biotesty służące określeniu siły działania wykorzystują biologiczne wskaźniki żywych organizmów lub tkanek. Mogą one obejmować hodowle tkankowe oparte na komórkach, technologię ekspresji na mikromacierzach, modele zwierzęce z nokautem, modele zwierzęce transgeniczne oraz technologię antysensowną lub przeciwciał (np. charakterystykę przeciwciał diagnostycznych).

Istnieje większy potencjał reakcji immunologicznych na leki biologiczne niż na leki chemiczne. Cząsteczki leków chemicznych są zbyt małe, aby można je było uznać za immunogenne i na ogół nie są rozpoznawane przez układ odpornościowy jako „najeźdźcy”. W przypadku leków biologicznych, w zależności od leku, ludzki układ odpornościowy może szybko zidentyfikować cząsteczkę, a następnie wywołać odpowiedź immunologiczną w celu usunięcia dużej cząsteczki, którą uważa za obcą substancję. Może to zniszczyć – lub w rzadkich przypadkach wzmocnić – działanie biofarmaceutyku.

Prawie wszystkie leki biologiczne mogą indukować wytwarzanie przeciwciał, chociaż większość przeciwciał ma łagodne konsekwencje kliniczne. Przeciwciała mogą być spowodowane drobnymi fragmentami zanieczyszczeń, kontaktem z surowicą pacjenta lub kaskadami enzymatycznymi po podaniu dawki.

Złożona produkcja leków biologicznych
Kruchość makrocząsteczek biologicznych i wrażliwość żywych komórek wytwarzających leki biologiczne nakładają złożone wymagania produkcyjne dotyczące fermentacji, aseptycznego przetwarzania, przechowywania i testowania. Chociaż aktywny składnik chemicznego środka farmaceutycznego jest zwykle unikalną cząsteczką podlegającą dobrze ugruntowanym testom analitycznym, w przypadku leków biologicznych aktywnym składnikiem często jest część dużej makrocząsteczki. Ta makrocząsteczka jest z kolei modyfikacją pierwotnego białka lub polipeptydu oraz innych substancji biologicznych, które mogą nie być jednoznacznie scharakteryzowane. Produkty białkowe i polipeptydowe mogą zawierać zmienne kompleksy, co oznacza, że ​​mają zmienną liczbę identycznych składników w cząsteczkach. Ponadto leki biologiczne mogą różnić się cukrami powierzchniowymi (glikozylacją) lub wzorami fałdowania, w zależności od sposobu ich wytwarzania. W przypadku środków biologicznych istnieje również możliwość skażenia mikrobiologicznego materiałów wyjściowych.

Ponieważ produkty biologiczne są często niejednorodne pod względem cząsteczek i/lub polipeptydów, ich profil zanieczyszczeń zależy od procesów stosowanych do wytwarzania i testowania każdej partii i może się w nich różnić. W przypadku leków biologicznych należy zdefiniować mieszankę białek oraz scharakteryzować substancję czynną i środki pomocnicze. Innymi słowy, produkt nie musi być jednorodny, jeśli substancja biologiczna działa poprzez grupę molekularną. Na przykład krew jest substancją biologiczną (zgodnie z klasyfikacją amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków), która nie składa się z jednej jednolitej cząsteczki.

Nie oznacza to, że brakuje środków kontroli jakości w przypadku produkcji biologicznej; w rzeczywistości jest dokładnie odwrotnie. Typowy proces produkcyjny leku chemicznego może obejmować od 40 do 50 testów krytycznych. Proces biologiczny może obejmować 250 lub więcej. Produkcja biologiczna wykorzystuje wyspecjalizowane procesy, które nie zawsze przypominają obiekty, maszyny czy sprzęt używany do produkcji leków chemicznych. Budowa i walidacja nowych obiektów jest nieproporcjonalnie kosztowna, a także czasochłonna. Pomaga to wyjaśnić globalny niedobór mocy produkcyjnych w zakresie bioprodukcji oraz różnicę w kosztach leków biologicznych i chemicznych.